- Chronik der Erkenntnisse
- Aktueller Wissensstand
Spinale
Muskelatrophie (SMA) ist die häufigste, genetisch bedingte Ursache
von Kindersterblichkeit, mit einer Häufigkeit von 1: 10.000 Geburten.
Es ist eine autosomal rezessive Erkrankung,
bei der jeder 40. Mensch Übertrager des Gens ist.
Die
SMA ist durch den Untergang der motorischen
Vorderhornzellen des Rückenmarks
charakterisiert (Zerstörung des Alpha-Motorneurons,
das die willkürliche Muskelbewegung steuert, s. Licht-Modell).
Teilweise
sind die bulbären motorischen Kerne mitbetroffen. Progressive Muskelschwäche
und fortschreitender Muskelschwund sind ihre wichtigsten Symptome (Emery
1971).
Die SMA wird durch Mutationen im telomerischen survival motor neuron Gen (SMN 1) verursacht. Menschen besitzen daneben noch zumindest eine Kopie eines sehr ahnlichen Gens, dem zentromerischen SMN (SMN 2). Beide Gene befinden sich auf dem Chromosom 5, mit einem Abstand von 500 kb. Sequenzanalysen der Gene zeigen, dass es nur einen funktionellen Unterschied zwischen den beiden SMN-Genen gibt. Dieser liegt in Exon 7 und beeinflusst das Spleissen, ein Vorgang, bei dem ein Protein-Vorlaufer seiner zukünftigen Verwendung entsprechend zurechtgeschnitten wird. Dieser kleine Unterschied führt dazu, dass ca. 90% der Transkripte von SMN 1 das Exon 7 enthalten, wohingegen nur ca. 10% der Transkripte von SMN 2 das Exon7 enthalten.
Dieses Exon enthalt jedoch äusserst wichtige Informationen fur das SMN-Protein. Eine Funktion, die durch den Verlust dieses Exons zerstört wird, ist die Fähigkeit des SMN-Proteins Oligomere zu bilden. Ist das SMN1-Gen zerstort, so wird nicht ausreichend SMN-Protein hergestellt. Wäre es nun möglich, die Anzahl der SMN2-Gene zu erhöhen, würde dies zu einer erhohten Produktion des SMN-Proteins führen.
Ungleiches crossing over kann dazu führen, dass manche Menschen zwei Kopien des SMN 2-Gens besitzen, manche haben auch gar keine, ohne jedoch eine Auswirkung zu verspüren, die meisten haben jedoch eine Kopie. Wenn aber SMA-Patienten sozusagen eine "Extrakopie" des Gens besitzen, wird die Menge des SMN 2-Proteins verdoppelt. Dies führt dazu, dass bei einem Verlust des SMN 1-Gens die Erkrankung nicht so stark ausgeprägt ist.
Andere
Arten als der Mensch, beispielsweise die Maus, haben nur ein SMN-Gen, das
dem menschlichen SMN1-Gen entspricht. Ist dieses Gen homozygot
ausgeschaltet, so stirbt der Mäuse-Embryo
in einem sehr frühen Stadium.
Zusammen
mit der Tatsache, dass noch niemals SMA-Patienten beschrieben wurden, deren
SMN 2-Gen ebenfalls deletiert ist, erlaubt dies den Schluss, dass SMN auch
eine wichtige Rolle bei der Embryonalentwicklung spielt.
Die Arbeitsgruppen von Michael Sendtner in Würzburg und Arthur Burghes, Ohio haben ein Mausmodell hergestellt, indem sie das gesamte menschliche SMN 2-Gen in eine Mäusezelle eingebracht haben, der das Mäuse-SMN-Gen vollig fehlte. Dies gleicht der Situation in menschlichen SMA-Patienten, wo SMN1 vollig fehlt, SMN 2 jedoch geringe Mengen des SMN-Proteins produziert. Das Team zeigte, dass Mäuse, die eins bis zwei Kopien dieses Transgens haben, zum Zeitpunkt der Geburt eine normale Anzahl von Motorneuronen besitzen, die jedoch zum grossen Teil innerhalb der ersten fünf Tage absterben, was schliesslich auch zum Tod der Mäuse führt. Dies ähnelt verblüffend dem schweren Typ I der SMA im Menschen und ist das erste Tiermodell für diese Erkrankung. (Acht Kopien des Transgens führen dazu, dass die Mause keine Symptome mehr zeigen, das heisst die Schwere der Erkrankung kann durch die Anzahl der Kopien des SMN 2-Gens verändert werden.) Da die Anzahl der Motorneurone zum Zeitpunkt der Geburt noch nicht verändert ist, müsste man - theoretisch - eine Möglichkeit finden, das SMN 2-Gen kurz nach der Geburt zu aktivieren, um so den Verlust der Motorneuronen zu verhindern.
Das
SMN-Protein einfach als Medikament zu verabreichen würde nicht funktionieren,
da es nicht die Blut-Hirn-Schranke uberschreiten kann.
Ausserdem
wäre es schwierig, es genau zu dem Ort zu transportieren, an dem es
wirken soll. Statt dessen wird versucht eine Substanz zu finden, die das
SMN 2-Gen aktiviert.
Es
gibt drei Moglichkeiten, wie dies funktionieren könnte:
-
Medikamente könnten die Transkription
aktivieren, so dass das SMN-Gen häufiger abgelesen würde und
dadurch auch die Menge des SMN-Proteins anstiege.
-
Hemmende Einflüsse auf den Promoter
des SMN 2-Gens müssten aufgehoben werden, um so die Expression zu
erhöhen.
-
Das Spleiss-Verhalten
müsste verändert werden, so dass mehr SMN-Protein produziert
wird, das das wichtige Exon
7 enthält.
Zur
Zeit werden 40.000 Substanzen untersucht, die möglicherweise die Anzahl
der SMN-enthaltenden Partikel (gems) in Zellkulturen eines SMA-Patienten
erhöhen könnten.
... zurück
nach oben
| 1891 | Werdnig und ... |
| 1900 | Hoffmann
unterscheiden als erste die spinale Muskelatrophie
von der progressiven Muskeldystrophie und beschreiben ein eigenständiges Krankheitsbild. |
| 1950 | Brandt beschreibt die intermediäre Verlaufsform der SMA. |
| 1956 | Kugelberg und Welander beschreiben eine weitere Form der SMA, den späteren Typ 3. |
| 1971 | Emery-Klassifikation der spinalen Muskelatrophie. |
| 1995 | Das Gen für die SMA (das SMN 1-Gen) wird gefunden. (Lefebvre et al.) |
| 1996 | Es
gibt zwei sehr ähnliche Kopien von SMN, SMN 1 und SMN 2. (Hahnen
et al.)
Das SMN 1- und SMN 2-Gen können durch Sequenz-Unterschiede unterschieden werden. (Van der Steege) |
| 1996 | Bei
fast allen SMA-Patienten wird ein Verlust von Exon 7 festgestellt.
(Wang et al., Parsons et al., Hahnen et al., Van der Steege) |
| 1996 | Das
SMN-Protein wird in einer Struktur im Cytoplasma und im Zellkern gefunden.
Die Struktur wird "Gems" genannt und ist eine neue, bisher unbekannte Struktur. Die "Gems" stehen in enger Beziehung zu anderen Strukturen, die eine Rolle beim mRNA-Metabolismus spielen. (Liu & Dreyfuss) |
| 1996 | Patienten
mit einer SMA Typ 2 haben wahrscheinlich ein Chromosom mit einer großen
Deletion
und ein Chromosom mit einer kleineren Deletion. (Parsons et al.) Patienten mit der SMA Typ 1 haben auf beiden Chromosomen eine große Deletion. |
| 1997 | Das
zum Menschen homologe SMN-Gen der Maus wird auf Chromosom 13 gefunden.
Mäuse haben nur ein SMN-Gen, SMN 2 existiert nicht in der Maus. (Di Donato et al.) |
| 1997 | Das
SMN-Protein wird sowohl vom SMN 1-Gen als auch vom SMN 2-Gen produziert.
Die Anzahl der "Gems" ist bei SMA I deutlich reduziert. Je weniger "Gems" hergestellt werden, um so stärker ist die Ausprägung der Krankheit. Das SMN-Protein wird in allen Geweben des Körpers produziert, im großen Mengen jedoch im Gehirn, in die Nieren und in der Leber. Bei SMA-Patienten wird im Rückenmark 100 mal weniger Protein hergestellt als bei Kontroll-Personen. (Coovert et al.) |
| 1997 | Das zum Menschen homologe SMN-Gen der Ratte wird gefunden. (Battaglia et al.). |
| 1997 | Die Diagnose von der SMA-Überträgern wird möglich. (McAndrew et al.) |
| 1998 | SMN
1 und SMN 2 sind fast identisch und können nur durch wenige Basenaustausche
in Exon 7 und 8 unterschieden werden. Exon 7 fehlt in 95% der Fälle, entweder durch Deletion von SMN 1 oder durch eine Genkonversion von SMN 1 zu SMN 2. Ein Verlust von SMN 2 führt nicht zur SMA. Falls jedoch die Kopienzahl von SMN 2 erhöht ist (dies kann bei der Genkonversion passieren), entwickelt sich ein milderer SMA-Typ. (Parsons et al.). |
| 1999 | SMA
kann durch einen einzigen Basen-Austausch verursacht werden.
Durch diesen Austausch wird das Spleiß-Verhalten verändert. (Für alle die es genau wissen wollen: es handelt sich um eine C nach T-Transition an Position 280 in Exon 7.). Aus diesem Grund ist SMN 2 nicht in der Lage die Aufgabe des defekten SMN 1 komplett zu übernehmen. (Lorson et al.) |
| 1999 | Der
oben beschriebene Basen-Austausch führt dazu, daß bei der Transkription
das Exon 7 fast immer herausgeschnitten wird. (Monani et al.) |
| 2000 | Die
Arbeitsgruppe von Brunhilde Wirth in Bonn findet einen Faktor,
der das Verhalten des SMN 2-Gens so verändert, daß es die Aufgabe des defekten SMN 1-Gens übernehmen könnte. Das Herausschneiden von Exon 7 unterbleibt. Im Moment funktioniert alles allerdings nur im Zellmodell. (Hofmann et al.) |
| ... zurück zum Anfang der Chronik |
... zurück
nach oben